什么才是「三代试管婴儿」的核心技术？

前言：

以下是由俄勒冈生殖医学中心的Elizabeth Barbieri医生，来解释关于IVF治疗的核心——生殖基因组学的各项技术。这些是成功生育健康宝宝的关键。

当我们的家庭开始生殖治疗之旅时，常常会被“遗传学”和“基因组学”这些术语“轰炸”。五年前这些术语还并不那么常见——但随着遗传医学在生殖领域不断上升的影响力，越来越多的家庭将会面临关于遗传筛选和测试的选择。 在这里，我们将讨论一些在ORM生殖中心最常见的基因测试。

遗传缺陷携带者的筛查：

携带者筛选是一种DNA测试，筛查您或您的“生殖伴侣”（您的实际伴侣或者卵子或精子供体）是否具有或“携带”隐性基因变异（也称为基因突变）——这些基因突变可能导致您的孩子患上某些严重遗传疾病。

我们都知道，基因是遗传单位——是编码身体某些特征或功能的DNA片段，并以某些特殊方式进行遗传。遗传的基本模式之一是常染色体隐性遗传。为了显现隐性遗传条件，必须在该基因中遗传两个拷贝的突变——一个来自卵细胞，一个来自精细胞。

如果只有一个隐性突变，那么你仅仅是携带者。你可能不知道自己带有这个突变基因——因为携带者通常不会表现出该疾病的迹象或症状（当然有一些例外）。携带者的家庭成员中通常没有任何人患有该疾病；隐性基因突变可以在家庭中保留几代。

如果您是携带者，并且您的生殖伴侣（或卵子或精子供体）恰好也是完全相同疾病的携带者，您的孩子将会面临患有该疾病的风险——大约25％的患病概率。

这就是为什么我们要对准父母双方都检测隐性突变基因携带的原因。

我们诊所向所有的患者提供“扩展性遗传病携带者筛查”（通过Sema4实验室的家庭筛查）。扩展性遗传病携带者筛查是指在一次测试中同时测试上百种遗传疾病。可惜的是目前扩展性遗传病筛查仍无法全面覆盖所有的遗传疾病。

在ORM做遗传病筛查的患者中有30-50%发现他们至少携带一种遗传疾病，其中有1-2％的夫妇或生殖伴侣（本人+精子或卵子供体）被发现携带同一种遗传疾病，因此他们的孩子有25％的概率罹患这种疾病。

对于大多数有孩子的人来说，医生仅能在女性怀孕之后提供遗传疾病的筛查。但孕前测试让我们在怀孕之前就防患于未然，而不是在怀孕期间或在宝宝出生后被动地采取措施。（如果孩子生下来检测出有遗传疾病的话，除了接受我们别无他法。）

例如，您选择使用捐卵或捐精，那么知道您自己的遗传病携带情况可以帮助您避免选择携带相同致病基因的捐赠者。如果您和您的伴侣被发现是携带同一遗传病基因，则您可能希望考虑体外人工受精（IVF）与移植前遗传学诊断（PGD），以免将此疾病遗传给您的孩子。

遗传学检测在胚胎上的运用：

目前有两种针对胚胎的遗传学检测。

PGT-A（CCS或PGS）

分析确定其胚胎染色体的数目，我们称之为综合染色体筛查（PGT-A)。

PGT-A是从通过IVF产生的胚胎中抽取少量细胞，检测这些细胞中的染色体数目。染色体是细胞内基因或者DNA的集合。每个人类体细胞中有46条染色体，23条来自精子，23条来自卵子。前22对染色体通过数字1到22来标定，而最后一对染色体（即性染色体）反映了胚胎的性别：XX为女性，XY为男性。因此女性的正常染色体结果为46，XX，男性为46，XY。

令人惊讶的是，大约有30-80％外表健康的胚胎的染色体数目不正常或者有大量的染色体片段多余或缺失。染色体数目异常胚胎的容易导致着床失败或流产，而其他染色体片段异常的胚胎可能会使孩子具有身体或智力障碍。例如唐氏综合征，即第21号染色体多了额外的拷贝。

PGT-A可以鉴定出染色体数目正常（46条）的胚胎，然后优先将这些胚胎移植到子宫内，这样可以提高优生优育的概率。由于ORM现在80％以上的家庭会选择进行PGT-A试，因此这已经成为IVF治疗流程中的常规部分了。

PGD

移植前遗传学诊断（PGD），用于检测特定的疾病。例如患者已知有家族遗传病史或夫妇的携带者筛查结果为双阳性（即同时携带同一种致病基因），使用PGD技术可使他们的后代降低遗传风险。

PGD可运用于绝大多数的严重遗传疾病，只要通过遗传检测就能鉴定该家族中特定的基因突变或染色体变异。

目前大多数单基因遗传病的PGD都是通过核型图谱的技术完成的。核型图谱检测精子和卵子的DNA样本，以及家族中发生过该遗传疾病的一名或数名家庭成员（携带者或非携带者）的DNA样本，从而鉴定该家族中与突变基因相关的特殊DNA“指纹图谱”。接着可以测试胚胎来确定它们是否携带“正常”基因或具有突变相关基因的DNA指纹。

总体而言，虽然PGD拥有相当高的准确性和极低的风险，但我们始终建议您与检测提供者（基因实验室）进行细节讨论。

适用人群：

➣一对夫妇生育过或怀过有严重遗传疾病的的孩子；

➣一名女性或男性患有严重遗传疾病，其子女有50％的遗传风险；

➣ 一对夫妇已知他们是同一隐性遗传疾病的健康携带者，往往双方没有任何该疾病的家族史；

➣一名女性或男性已知他们是染色体变异的携带者，他们的卵子或精子容易产生染色体不平衡，从而增加了怀孕期间流产或出生缺陷的风险。

常见适用病例：

➣儿童患者如囊性纤维化、脊髓性肌萎缩、地中海贫血、家族黑蒙性痴呆和镰状细胞性贫血；

➣遗传性癌症综合征如乳腺癌/卵巢癌倾向（已知与BRCA1或BRCA2基因相关）和遗传性非息肉性大肠癌综合征；

➣遗传性神经和肌肉疾病如亨廷顿舞蹈病、额颞叶痴呆和先天性肌肉萎缩；

➣ X染色体连锁遗传疾病如脆性X染色体综合征和肾上腺脑白质营养不良；

➣继发性心脏病如心肌肥大或扩张型心肌病；

➣数百种其他常染色体隐性遗传病，常染色体显性遗传病和X染色体连锁遗传疾病；

➣染色体疾病如染色体易位和反转，可导致胚胎无法着床或流产。

遗传学检测在反复妊娠失败中的运用：

当个人或夫妇遭受两次以上的孕早期妊娠失败时，他们需要做的检查中就包括“遗传学检测”。这项检测即为染色体核型检测，通过血液检测每个个体中的染色体总数和排列情况。女性的正常染色体核型为46，XX，男性为46，XY。最常见的流产原因是胚胎/胎儿的染色体为非整倍体（染色体数目异常），通常是偶发事件。

然而，在2-5％的反复妊娠失败的患者中，导致流产的原因是父母其中一人存在染色体异常。最常见的染色体异常是平衡易位（其中两条染色体“断裂”和交换片段，可能导致产生“不平衡”的卵子/精子和胚胎）。在IVF中运用PGD技术可以筛选有发育潜能的、染色体平衡的胚胎，帮助这些有需求的夫妇孕育健康的孩子。

遗传学检测在男性因素不孕症的中的运用：

评估男性无精症或严重少精症（精子数<500万/mL）的关键检查中包括两项遗传学检测。

染色体核型分析：

用于检测染色体数目和排列情况。10-15％的无精症患者和5％的严重少精症患者具有异常的核型，最常见的是性染色体异常（克兰费尔特氏综合征，47，XXY）或染色体易位（染色体重排），这些可导致精子发生的减少。

因此染色体核型分析不仅解释了精子数量少的原因，同时也解释了男性生育能力低的原因。

Y染色体微缺失检测：

研究发现16％的无精症或严重少精症的男性在Y（雄性）染色体有极小部分缺失。

缺失染色体上的某些特定区域，如AZFa、AFZb和AFZc，含有对精子发育十分重要的基因。AFZc区域的微量缺失与严重少精症有关，而AFZa和AFZb区域的微缺失与无精症有关。如果一对夫妇中的男性有AFZa或AFZb的缺失，那么他们需要捐精者来建立完整的家庭。另外具有AFZc基因微缺失的男性，他们的儿子预期是健康的，但同时也可能患有严重的少精症。

以上这些仅仅是我们运用遗传学技术改善患者治疗结果的几种方法，这些遗传检测对于家庭的生育状况、后代的健康等方面都具有极为重要的意义。

我们期待能够在这一领域取得长足的进展，并能够向更多的家庭去分享。